PROTAC은 기존 바이오 의약품으로 공략하기 어려웠던 질병 치료제에 대한 새로운 플랫폼으로 알려져 있습니다. 디어젠은 분해대상 단백질에 결합할 수 있는 저분자 화합물을 더욱더 빠르고 정확하게 탐색함으로써 PROTAC을 통한 신약개발을 가속화하고 있습니다.

프로탁(PROTAC, Proteolysis-targeting chimera)이란?

 프로탁 (PROTAC, Proteolysis-targeting chimera)은, 세포 내에서 단백질을 분해하기 위한 유비퀴틴화 (Ubiquitination) 작용을 기반으로 하여 2001년에 Kathleen Sakamoto, Craig Crews, Ray Deshaies에 의해 소개되었습니다. E3 ubiquitin ligase를 인위적으로 연구자가 대상으로 삼은 단백질과 연결되도록 하여 궁극적으로 타깃 단백질의 분해를 유도하는 기술입니다.

프로탁Mechanisms

 프로탁 기술의 핵심은 E3 ubiquitin ligase에 의한 유비퀴틴화를 통한 단백질의 분해입니다. 이를 실현하기 위해 1) E3 ubiquitin ligase에 붙는 물질과 2) 분해 타깃 단백질에 붙는 물질, 그리고 3) 두 물질을 이어 붙인 물질이 필요합니다.

프로탁의 장점은 타깃에 붙는 small molecule부터, Aptamer, 거대 단백질인 Antibody에 이르기까지 다양한 종류의 파트너를 사용할 수 있다는 것입니다. 그렇기에 기존의 Undruggable 타깃에도 붙을 수 있는 물질만 찾는다면 쉽게 적용할 수 있습니다. 알츠하이머의 Tau tangle, 암세포의 c-Myc와 같이 단백질의 구조에 약물이 들어갈 수 없다거나 유효한 저해 결합 위치가 없다고 해도 적용해 볼 수 있는 기술입니다.

그 외에도 기존 약물 내성에 대한 극복과 지속적인 효능 효과, 저용량 사용이라는 장점이 있습니다. 

프로탁의현황

프로탁 기술을 기반으로 성장하고 있는 대표적인 회사는 미국의 Arvinas, C4 Therapeutics, Nurix가 있고 주로 큰 제약사들과 협업으로 기술개발을 하고 있습니다. 예를 들어 Arvinas는 GSK, Genetech, Merck와 Nurix는 Celgene과 C4 Therapeutics는 Roche, Calico와 협력하고 있습니다. 이 기술을 이용하여 Arvinas 사는 Pfizer와 약 8,820억 원, Genetech와 약 6,940억 원의 기술계약을 하였고, C4 Therapeutics는 Roche와 약 8,000억 원의 기술계약을 하였습니다. 

Arvinas에서 개발 중인 프로탁 기반 치료제는 BET PROTAC, ARCC-44, ARV-378 등 혈액암 전립선암, 유방암 등 암에 대한 치료제를 개발 중이며 기술은 약물의 발굴과 최적화 과정에 있습니다.

What we do

프로탁모듈저분자화합물도출

프로탁 기술에 있어서 가장 큰 병목은 분해의 대상 단백질과 결합을 할 수 있는 물질들을 선별하는 것입니다. 디어젠은 인공지능 툴은 타깃을 능숙하고 빠르게 선별해 내며 연구를 진행하고 있습니다.

 또한, E3 ubiquitin ligase ligand의 선별에도 VHL, Cereblon, IAP, MDM2 등 적절한 E3 ligase의 선별과 ligand의 선택, 타깃 분해를 위한 small molecule의 선별, 그리고 각 요소에 의한 단백질 분해 외의 부가적인 효능과 부작용을 프로탁 합성 전에 인공지능을 통해 예측하여 효과적인 프로탁의 설계를 한 단계 더 빠르게 할 수 있습니다. 

(주)업테라기술협약

프로탁을 다양한 질병에 적용하고 개발하기 위해 디어젠은 (주)업테라와 기술협약을 맺었습니다.

참고자료

[1] Paiva, S. L., & Crews, C. M. (2019). Targeted protein degradation: elements of PROTAC design. Current opinion in chemical biology, 50, 111-119.

[2] Smith, B. E., Wang, S. L., Jaime-Figueroa, S., Harbin, A., Wang, J., Hamman, B. D., & Crews, C. M. (2019). Differential PROTAC substrate specificity dictated by orientation of recruited E3 ligase. Nature communications, 10(1), 131.

[3] Zou, Y., Ma, D., & Wang, Y. (2019). The PROTAC technology in drug development. Cell biochemistry and function, 37(1), 21-30.

[4] Sakamoto, K. M., Kim, K. B., Kumagai, A., Mercurio, F., Crews, C. M., & Deshaies, R. J. (2001). Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(15), 8554-8559.